1949年4月20日，解放军开始横渡长江，24日南京解放。29日，吴宓于慌乱中作别风景秀丽的珞珈山，由汉口乘飞机到重庆，“初意本欲赴成都，在川大任教授而在王恩洋主办之东方文教学院讲学，但因行途不便，遂止于渝碚，而在私立湘辉文法学院任教授，并在梁漱溟主办之私立勉仁文学院讲学。此时，宓仍是崇奉儒教、佛教之理想，以发扬光大中国文化为己任”。11月30日，重庆解放，为中央直辖市与西南军政委员会（大区）驻地。1950年4月，吴宓任重庆沙坪坝四川教育学院外文系教授，兼任重庆大学外文系、北碚相辉学院、勉仁学院教授。同年10月，四川教育学院与国立女子师范学院奉命合并建立西南师范学院，吴宓与方敬、赖以庄、郭豫才等七人为院务委员会委员。历史进展至此，吴宓后半生的生死荣辱，就紧紧地和这个新组建的西南师范学院捆绑在了一起。
1952年，“思想改造运动”在全国展开，吴宓踊跃参加，并于7月8日在重庆《新华日报》发表《改造思想，站稳立场，勉为人民教师》长文，委婉地表达了自己一直坚守的文化观，并放言：“中国即使亡于日本或任何国家，都不足忧，二三百年后中华民族一定可以恢复独立驱除异族的统治，但若中国文化灭亡或损失了，那真是万劫不复，不管这灭亡或损失是外国人或中国人所造成的。”此文后由《光明日报》转载，于全国文化教育界轰动一时。同年10月，西南师范学院在院系调整中扩大建制，并从沙坪坝迁往重庆北郊缙云山麓的北碚。吴宓自此定居北碚，后半生的一切爱恨情仇、悲欢离合都将在这里展开。
此时的吴宓尚有点天将降大任于斯人，沾沾自喜的感觉，认为：“四川（西南）学生一样聪敏好学，而需要一位西洋文学通博详实而又授课讲解认真且得法之好教授乎？目前具此资格者在重庆（在西南地区）实只有宓一人，是故为国家计，真应遣派宓驻此地区。”怀揣这样一种悲天悯人的文化情怀，以中国文化托命之人自承的吴宓，在新的时代大潮中，精神亢奋地在各种会议场所大呼小叫高嚷“我是一块砖，走到哪里任党搬”之时，又交了桃花运，重庆大学法律系一名叫邹兰芳的学生暗恋上了他，尽管吴宓已是60岁的老人，面对这个20多岁纯情少女的示爱有点不好意思，但小邹很严肃认真地告诉说，当今时代天底下最帅的帅哥，就是一代情痴吴雨僧，表示从此之后，生是吴家的人，死是吴家的鬼，非吴不嫁。吴氏听罢，自是感动不已。1953年，吴宓与邹兰芳钻入花烛绽开的洞房，结成了百年之好。可惜百年尚未到来，仅过了两个春秋，小邹就不幸病逝，未留子嗣，吴宓后半生短暂的婚姻生活就此结束。对渐入老境的吴宓而言，这场恋爱与婚姻，似是昙花一现，又像大梦一场，其间的痛苦多于幸福。小邹死后，吴宓复入孤苦零丁的老年单身汉行列，直到死去，未结姻缘。
1955年，西南师院外语系取消帝国主义的英语专业，改设社会主义老大哥苏联的俄语，吴宓虽精通英、法、德、拉丁语等欧美语系，但偏偏不懂俄语，身价暴跌，只好由外语系调任历史系世界古代史教研室讲授世界史。此时的吴宓仍满含热情把身心投入学校建设和教学研究中，见学校图书馆藏书不丰，特别是稀缺的古旧书更少，便致函北京的亲属，把战前藏于其家中的一千余册书籍寄往重庆，无条件赠与西南师范学院图书馆。这批书中，其中多数是难以在市面上购到的好书，一部分为罕见的善本、孤本，甚至吴宓留学美国时购买的外文书籍。也就在这一年，吴宓没有登台讲课，仅参加各种学习，其内容包括批胡适、学辩证唯物主义、自我检查与批判、工会组织生活、学习宪法等，搞得苦不堪言。对此，吴在日记中载道：“近半年来宓未作诗，少读书，惟碌碌于上列十事，开会、听讲、撰公文、填表格，故身劳而心苦，至乃每日无时休息，每夕不外出散步，朋友书信断绝不复，诗不作，更不亲圣贤典籍、古典名著，于是志愈摧、气愈塞、情愈枯、智愈晦、神愈昏、思愈滞，而身愈瘦、肢愈弱、目愈眩、发愈白、容愈蹙、胆愈怯，尚不足为重轻者矣！”
1956年，全国高校进行工资普调与教师定级，西南师院评审组一致评吴宓为一级教授，但吴连写二信坚辞，提出只要三级，并云：“共产党对宓太好了，宓怎能提过高的要求呢！”据知情者说，吴宓之所以如此高调对待此事，是暗中受了高人指点，其主题一是谦，二是避。谦是天生固有的谦虚性情和文化良知；避是避校内共产党出身的年轻干部，彼辈都在二级以下，吴宓怕在个人利益问题上，超过这些不学无术但整人有方的掌权者，招致忌妒，引来祸端。后经民主党派人士曹暮樊（原勉仁学院同事）劝说，遂定为二级教授，月薪272。5元。吴宓尚来自奉甚俭，衣食住用甚为俭朴，到手的工资大部分长期用于资助亲朋和困难学生，定级后的工资分配情形依然如故。为表示自己积极上进，吴宓经常公开讲一些“愿终老余年，报共产党于万一”之类迎合时尚的话语。只是吴宓并不善政治辞令，常常弄巧成拙，有一次在政治学习会上，吴慷慨激昂地表态道：“宓在旧中国生活了几十年，国民党是我的亲妈，共产党是我的后母，我的亲妈死了，我的后母对我很好，超过我的亲妈，我更爱我的后母。”此番不伦不类的蹩脚比喻，先是引起一阵窃笑，继之惹怒了台上端坐的那些以共产党为亲妈、且“用乳汁哺育了我”的领导，吴宓遭到一顿痛斥，灰头土脸地退出会场。
1957年1月，在重庆市教育工会主办的敬老会上，吴宓再次有点不识时务地坦陈与中央高层意见相左的言论，公开反对废除正体汉字和使用简体字。同年6月，根据中央“引蛇出洞”的“阳谋”，重庆市高校、文化系统展开“大鸣大放”等行动，一些“牛鬼蛇神”纷纷出洞，各抒己见。据6月3日《重庆日报》报道，西南师范学院的外语系熊正伦、秦荫人，历史系吴宓、孙培良，教育系郝庆培、邓胥功，地理系王钟山等教师，“在发言中，一致主张高等学校仍然应当实行党委领导制，但须克服缺点，扩大民主”。而“吴宓认为学校还是要用党委领导制，但他主张实行在党委领导下的院长负责制，使院长职权分明，名实一致。吴宓和郝庆培都主张在学校设立学术委员会，负责评级、升级等、审查论文、办理学报等”。想不到十几天后，中共开始收网，出洞的“牛鬼蛇神”基本尽数装入网中，作为“右派分子”和人民的敌人接受革命群众的批斗。短短几日，西南师院揪出的“右派分子”多达612人，如此惊人的数字几乎居全国高校之首。落入圈套的吴宓终于回过味来，对自己的命运和国家民族前途痛心疾首。从这一时期的吴宓日记中，可见出他对当时的社会形势、天命人事的分析评判以及内心的恐惧与痛苦：
1957年6月24日：“此次鸣放与整风，结果惟加强党团统治与思想改造，使言者悔惧，中国读书人之大多数失望与离心，而宓等亦更忧危谨慎与消极敷衍而已”。
6月28日：“昨接龢六月二十一日函，有云，‘近读夏侯湛《东方朔画赞》，洁其道而秽其迹，清其质而浊其文。人间何世，其用心亦良苦矣。’后之读宓日记者，可知宓近来每日费时费力于何等事。读书且不能，遑言著作？自适且不能，遑言益世？牺牲 一切，放弃百事，只办得全身苟活免祸，以获善终。而已。”
7月3日：“今晚闻豫言，今日下午4：30本校民盟会中，萧华清宣称，澄等之罪甚重，劳动改造仍不足蔽辜，云云。”（南按：豫，指郭豫才，历史系教授、系主任。萧华清是1925年加入中共的老党员，时为重庆市政协副主席、民盟中央委员、民盟重庆市委主任委员。澄，指的是民盟西南师院支部负责人、师院副教务长、历史系教授李源澄，因此时民盟已被视为“章罗同盟”，作为民盟负责人之一的萧华清差点被打成“右派”，只因其与中共重庆市委书记任白戈有师生之谊，任氏出面保他过了“反右”关。对于这位已倒霉的下属李源澄，萧华清自然要以批判的态度来“划清界限”。）7月4日：“此次知识分子被谥为右派，一网打尽。其存心者伈伈伣伣，苟合取容。无学、无才、无德而阴狠忌刻，又诌谀逢迎，如今西师中文系、外语系、教育系、历史系主任之魏、赵、普、郭诸君者，皆固位得志，而肆行报复矣！”“早寝，而以终日参加此运动，神经受刺激过度，久久不成寐。”
7月7日：“上午复阅并整理五至六月‘鸣放’期中之《重庆日报》，寻其议论之踪迹，则今日被罪斥之右派分子，如鸟之始出巢，弋人早弯弓张网以待矣。”
7月11日：“连日开会，宓虽未受检讨，且少发言，亦已极昏倦，夜遂失眠。神经受刺激太多，耳鸣不止。”
7月12日：“晨阅昨报，凡鸣放中略抒感愤不平者，悉为罪人矣。此次鸣放及反击右派，只为侦察不轨，铲除异己，并坚定全国知识分子之社会主义立场，加强其思想改造而已，整风徒托辞耳。即如本校中文系之腐败与改良办法，樊既以获罪，谁敢复言之耶？”
7月22日：“今夕闻赖公言，昨遇委夫妇见告，澄已得疯疾，见委亦怒斥之曰：‘汝亦来打击我乎？’呜呼，经此一击，全国之士，稍有才气与节概者，或疯或死，一网打尽矣！”（南按：指李源澄被斗疯。委，即李源澄之弟李源委，时在西南师范学院图书馆工作）8月10日：“连日校内获罪者益多，如总务长叶诚一，图书馆职员侯文正，其父叔兄均诛戮，本人以多言得咎。史三学生赖澄，已奉电回校皆成为右派分子。宓细察此次定罪之径路及范围，要以全国各地章、罗之党羽、民盟之活动为主；故在西师，以澄为中心首犯，若……等，皆视为澄民盟活动之谋逆从犯。”
当此之时，作为民盟西师负责人的李源澄，并未像西师其他一些“右派”如董时光（教育系讲师，后死于劳改地）、陈东原（教育系教授）、罗容梓（教育系教授，后死于“文革”中）、孙铭勋（中文系教员，后死于大饥荒）那样有过激烈的“鸣放”言论，但仍被网罗于密网被打成“右派”而折腾成一个胡言乱语的疯子。在这个足以笼罩整个中国天空大地的天罗地网中，吴宓自是学校当局、特别是他所在系的头头们早就想捕获的一条“大蛇”，只因在鸣放中途吴宓有些警觉，加之受到一位不愿透露姓名的世外高人指点，遂利用群兽合围、争抢骨头，直至为分功行赏、老鼠动刀——窝里反——的短暂空隙，左躲右闪突出重围，成为一条漏网之蛇。
侥幸躲过一劫的吴宓，在惊出一身冷汗的同时，也真切地领略到新政权的利害。于是心绪惴惴，蛰伏在草丛中喘着粗气，瞪着眼睛观看着学院操场上一批又一批被牵出来批斗，并不时被打翻在地的“右派分子”。物伤其类，兔死狐悲，从这些“右派分子”所遭受的痛楚，吴宓仿佛看到了自己的未来，悲哀愁苦中四处访问同事，探听消息，惶惶然不可终日，但又难以掩饰心中的悲愤与文化良知。8月16日夜，吴宓在读《史记·秦始皇本纪》时，悲愤交加地在日记中记下了这样一段话：
二世元年，赵高曰：“……明主收举余民，贱者贵之，贫者富之，远者近之，则上下集而国安矣。”按近今阶级革命以得天下，实亦用此术者也。
8月18日日记中再记：
晚访新，病卧。（南按：新，即西师教授。）新述八月十五日下午，经忠、艺、修三人来盘问后，写就二次检讨书缴入，未知能过关否？……新悲叹，自悔昔在燕京时仰望共产党之非，而今则无术远遁，宁愿原子弹从天而下，毁灭此无人性、不合理之中国，亦所乐矣！
此处所说的燕京，指北平，或指北伐成功前的北京。所谓自悔如今“无术远遁”，用在吴宓身上似更切实恰当。据吴宓在“文革”中的交代材料“坦白”，除了1948年放弃赴美讲学机会外，1949年2月，“香港大学征求一位中国学者去作教授（讲座），用英语讲中国史及中国宗教哲学大要，友人欲以宓荐，且云‘必成’。宓即去函阻止”。又，1949年10月，“钱穆在香港，和知友们办一东亚文学院，寄来章程及课表，以‘学术主张及宗旨素同’，力劝宓赴港共事。宓谢却之。”“快到解放时，宓自己决定，不问祸福如何，我决定不到外国去。”据说傅斯年到了台湾后，曾致函吴宓劝其赴台任教，而吴亦未应允。
当国民党军队被解放军全部赶出大陆的时候，国门被钢铁一样坚硬厚实的幕布封锁，蓝色的天空罩上了巨网，可谓天网恢恢，疏而不漏。生活在无产阶级专政铁拳之下的各色人等，即使身上插上翅膀也难以越过沉沉的密网流窜到边境之外，更不可能像狡兔一样有三个洞窟藏身避难，只有像被堵住老窝的兔子或其他蛇兽，老老实实地等待被捕获后，或披皮，或开膛，或下油锅任意处置了。正是曾经有过的诸多前缘和机会，才使包括吴宓在内的一批陷于绝境的自由知识分子，发出了如此悲恨交加的哀鸣。只是想象的原子弹没有从天空落下，而吴宓与他的许多同事却一步步走向了“自绝于人民”的毁灭之途。
9月29日，吴宓日记载：
“上午8—9时，委来，详述其兄澄之疯疾情形……昔1951雪之疯也（南按：指1951年西师女职员张宗芬在镇反运动中被疑为“特务”而致疯），宓犹能挺身而出，为求医，治之愈，且护其儿，多方援助，不恤人言，不畏嫌疑雪为反革命之妻。今于交久谊深之澄，宓乃不敢至其家一探视，亦不能延蔡医为之诊治，足见今日法网之密，禁令之严，亦可见宓之衰老畏怯，见义无勇，自视实毫无人格，有生如死者矣。”
吴宓述及的这位李源澄，于1958年5月，在凄风冷雨中发疯病重死在床上，时年51岁。李死后，院方将其夫人及女儿送回李的老家四川犍为县农村务农。而李的遗稿无人收拾，遂皆散失。据说李在一个短暂的清醒之时，将他撰写的一部《魏晋南北朝史》书稿托付给挚友吴宓，以待将来出版之日。想不到吴宓很快就成了泥菩萨过河——自身难保。而随着吴宓遭遇的一连串不幸，这部书稿亦不知所踪，徒让后人空为扼腕。
此时的吴宓已调往中文系，讲授古典文学、外国文学等课程。西南师范学院又掀起了“拔白旗”与“开展教育革命运动”高潮，至6月达到鸣放最高峰，在短短的两周内，全院师生共写大字报3660142张，平均每天30万张。就在这个运动的风口浪尖上，吴宓在一次课堂上竟惹下了奇祸。其因是为学生讲解“犹……况……”结构和“者……也……”的句式用法，因一时兴起，吴脱口说出了两个例句：“吴宓者，西师之教授也。”“三两犹不够，况二两乎？”同学们听到如此风趣幽默的句子，禁不住大笑起来，台上的吴宓也得意地吐了下舌头，露出了孩子般天真的笑容。
这个时候，吴宓和同学们并不知道，暗伏在课堂中的“积极分子”，立即意识到后一个句式隐含的政治内容，一下课即向学校教务处专门负责收集“教学意见”，实际是地下“情治工作”的人员作了秘密汇报。此时中国大陆经济陷入困境，物资日益匮乏，遍布中共控制区的大饥荒已经来临，成千上万的人被活活饿死，各机关、厂矿、企业、学校的工作人员实行配给制，粮油定额不一，但都难一吃饱。吴宓心有所感，顺口而出佳句。想不到这一句式被学校当局认为是恶毒攻击党和社会主义路线，吴宓受到校领导的严厉批评，责令其第二天在课堂上向学生公开检讨，吴宓自是战战兢兢地一一照办。自此之后，吴宓的“三两犹不够”作为经典的“罪证”，成为历次运动中革命群众批斗的靶子。为防止吴氏继续在讲台上借机“放毒”，学校领导将其当做“白旗”拔掉，不再为学生开课，只偶尔让其辅导一下中文系和外语系两三个立场坚定的青年教师。
1959年1月，《西南师范学院学报》发表了中文系学生撰写的长篇战斗檄文——《批判吴宓先生在“外国文学”教学中的封建阶级、资产阶级学术思想》。文章认为吴宓在课堂教学中宣扬资产阶级的“人性论”、“天才论”、封建迷信“有神论”，严重的“厚古薄今”和“烦琐的考证”。这一切散发着“毒气”的“论”，作为吴宓的一大罪证，像摆脱不掉的影子一直伴随终生，直到死去。