肿瘤起源的故事看似非常简单。一个化学诱变因子侵入细胞，袭击某个关键的原癌基因，把它变成一个癌基因。细胞响应癌基因的指示，开始了肆无忌惮的扩张之旅。最初发生突变的那个细胞的所有后裔都拥有了癌基因的副本，在癌基因的驱动下开始不眠不休的生长、裂变进程。冬去春来，年复一年，终于，几十亿个细胞聚集在一起形成了致命的肿瘤。这种推测令那些意图把肿瘤演化的复杂过程简单化的人欢呼雀跃。它是说明分子生物学研究是如何揭开隐秘的真相的绝好例子——如此简单而符合逻辑，科学家们禁不住要赞叹“棒极了”。
但是，在某些人看来，这种推测太简单。他门称之为“过分简单化”，意指持这一观点的人有意漠视许多有关癌症形成的已知知识。在这些怀疑主义者看来，1982年，在我、马里诺·巴瓦西德以及米凯尔·维格勒三人各自实验室中发现的膀胱癌点突变，只是一个仓促的结论，不足以服人。
怀疑主义者引用了大量的证据来说明癌症的形成是循序渐进的复杂过程，将一个完全正常的细胞变成一个高度恶化的癌细胞，并非一激而就。此刻，一派把癌症的形成描述成正常细胞一举变成癌细胞的简单过程，另一派则认为癌症是一连串事件的结果。20世纪80年代余下的日子里，这两派人马各执一词，莫衷一是。
流行病学家对不同人群、不同年龄段癌症的发病率作了调查，得出的结果成为癌症多步形成理论最有说服力的证据。70岁组人群结肠癌的发病率千倍于10岁组。其他大多数成年人癌症的发病率也随年龄增长急聚上升。
顷刻之间，演绎癌症一减而就的独幕剧，其可信度大大降低了。如果说癌症仅仅由一个单一事件引起，那么，在人的一生中，该事件发生的概率将大体相等。人生第10个年头上的某天和古稀之年的某天发生癌症的概率相等。依据这种等风险数学方法，我们可以清楚地预计：作为年龄的变量，在他或她的一生中的某一时刻，个人患上癌症的风险将是一条上升的直线。20岁的人累积的风险2倍于10岁的小孩，70岁的人风险则高达7倍。
上述直线同流行病学家报道的随年龄而急速上升的曲线没有丝毫相似之处。生命早期，癌症风险的线条几近水平。可是，随被调查人群年龄的增长，肿瘤发病率的线条急通向上，呈现出空前陡峭的斜线。
这般急聚上升的曲线描述着相当复杂的进程。它显示，大量的前因次第发生，才有后果即诊断明确的肿瘤显现。大多数癌症的形成似乎需要四到六个这种前因事件。单个事件发生的概率本身已很低，似乎需要很多年时间。只有当过程中的所有步骤都已经完成，才会累积成医学上可察知的癌变。
所有这些事件（姑且不论是何种事件）在短期内，统统发生在一个年轻人身上的慨率是微乎其微的。这就说明了为什么大多数癌症实际上不会发生在儿童身上。但是随着人体的衰老，此概率迅速上升，一切必要事件——一随机事件——将会汇合在人体内部的某个细胞中。此时，生成癌症的所有要件都已经具备了。
癌症发育的迁延进程有助于解释很多有关成年人癌症的鲜明的观察结果。其中最为著名的例子是有关肺癌的。20世纪初期，该病在妇女中几乎未见发现，直到本世纪中叶，女性发病仍属罕见。二战以后，大批美国妇女开始抽烟，其中有许多人是大战期间在工厂做工时养成这一嗜好的。四分之一个世纪后，这些女性大量死于肺癌。肺部肿瘤的形成从头至尾需要几十年的时间。
那些在二战及此后10年中曾在海军造船所短期工作的人的遭际，更令人震惊。军舰的舰身用石棉作为隔离成分，他们中的许多人大量接触石棉。这些人大多数又是吞云吐雾的痛君子。20年、30年乃至40年后，他们开始死于一种袭击两肺外壁的罕见癌症——间皮质瘤。这种癌症几乎无一例外地和石棉接触直接相关。作为肺癌和吸烟相关性的病例，本例中初始接触和出现危及性命的肿瘤之间，相隔几十年时光。
流行病学家的这些观察结果令“癌症形成多步迁延说’很有说服力。这一观点之所以吸引人，因为它意味着正常人体为阻止癌症的发育设置了许多障碍。只有当这些路障一个接一个地被逾越，肿瘤才会露出狰狞面目。
可是，1982年的发现说明，诸如ras癌基因点突变这样的单个重大事件就能造就一个高度癌变的细胞，直接扩张形成一个发育完善的肿瘤。癌症形成多步说与之很难调和。那些赞同癌症流行病学的人以“癌基因一蹴而就说”幼稚天真、头脑简单为由不予采信。
因此，癌症形成的两大理论形成了，彼此有着尖锐的矛盾。癌症流行病学主张的学说同细胞和组织内部的分子研究相去甚远，癌基因突变一蹴而就说的信徒由此得到一点慰藉。正常细胞真的需要经历多个步骤才能变成癌细胞吗？又或者流行病学推崇的只是另一个干巴巴的数学抽象，跟真正的人类细胞生物学毫不相干？细胞游戏
研究基因和细胞的学者对流行病学很有兴趣，但是认为它不足为凭。他们不是单单靠注入癌基因就成功地把正常细胞变成癌细胞了吗？通过一种化学诱变物，一个癌基因一挥而就。因此，单一的一个步骤无疑已足以造就一个恶性癌细胞。
然而，美玉有暇。一些实验人员回首往事，重新检验那个实验——即通过基因移植注入癌基因，以一个简单事件把正常细胞变成癌细胞。结果发现，大多数研究人员在这些实验中似乎都忽视了一个细节问题。这个细节关乎细胞——此处指小鼠结缔组织细胞——即在用以在人类DNA中寻找癌基因的基因移植实验中，被用来接受基因的那个细胞。这些小鼠细胞无疑能够一步转型为肿瘤细胞，但是在基因移植实验开始的刹那，这些细胞果真正常吗？抑或它们已经开始了部分癌变之旅？
事实上，这一疑问确有独到之处。用于基因移植实验的小鼠细胞有点非比寻常。这些细胞在此之前很多年，就已经被采出小鼠胚胎，被调理成适应生长在实验室的培养皿中。这种调整使它们能够无限繁殖。当小鼠细胞充斥在培养皿底部时，研究人员就把一些细胞移往另一个空的培养皿中，使之重新开始生长周期，这个过程可以无限重复、周而复始。在把人类膀胱癌基因注入细胞之前，这些用来在肿瘤DNA中甄别癌基因的细胞已经从一个培养皿到另一个培养皿延递了10年以上。
细胞生物学家称那些能够在实验室中无限繁殖的细胞为“不死化的”。此言意指细胞不死并非常态。大多数完全正常的细胞，被从小鼠胚胎中采出放置在培养皿中后，它们裂变的回合是有限的，此后即会停止生长。培养皿中的小鼠细胞群通常在分裂了30或40代以后停止繁殖，这样的细胞群因此是“必死的”。
极为偶然的情况下，一个必死的细胞群会萌生出拥有无限生长能力的变体细胞亚群。这些细胞成为不死的。奇怪的是，实际上各种癌细胞似乎也是不死的。当从肿瘤中抽取癌细胞并放置在培养皿中后，癌细胞能无限分裂。这个观察结果说明，细胞不死在肿瘤发育中是常规现象，也许更是该过程中一个必不可少的部分。
这就在那些重新检验基因移植实验的科学家中间敲响了警钟。他们的结论是：那些被设计来衡量癌基因诱发癌症能力的初始实验，从一开始就存在着缺陷，因为他们是用已经不死化了的小鼠细胞操作的。这些小鼠细胞在接受癌基因之前很久，已经经历了明显的癌前改变。也许它们本来已经身处峭壁悬崖的边缘，而癌基因的注入只是推了它们一把，让它们坠入癌变深渊，万劫不复。
1983年，这一观点经受了严峻考验。癌基因被注入了真正正常的细胞——几天前还生长在大鼠胚胎之中的大鼠细胞。这些细胞没有在培养皿培养过程中长期滞留非正常发展的机会。它们是尽可能接近正常的，当然，它们是必死的。
怀疑被证实了。单单注入癌基因，即便是强有力的ras膀胱癌基因也不能使完全正常的细胞变成癌细胞。换言之，和不死细胞不同，必死细胞对于注入的癌基因反应冷淡。在能够被癌基因推下悬崖之前，它们需要有某些特殊际遇。在癌变之前得给它们装上火药，也许是使它们不死化。此后，它们才能响应癌基因，变成癌细胞。
这一结论意味着，在将一个完全正常的细胞转变为一个如假包换的癌细胞，至少需要经过两个不同变化：正常细胞变成不死细胞和不死细胞变成癌细胞。因此癌症是细胞经历至少两次、也许更多次转变的一个系列化进程。
此后，人们才发现这些步骤中的第一步——不死化——可以模拟，或者至少可以由某些它种癌基因如my 或EIA促成。这一相关性导出另一个主意：也许把两种不同癌基因注入一个正常细胞，能够完成将它变成癌细胞的全部变化。两者在制造癌细胞所需的两大变化中也许能各展所长。
因此，我和厄尔·鲁莱（Earl Ruley）各自实验室的研究人员动手把成对的癌基因同时注入大鼠胚胎细胞。到这时候，他们才观察到大鼠胚胎细胞的癌变。当把两个分别带有mp c 癌基因和ras癌基因的DNA无性繁殖系同时注入完全正常的大鼠胚胎细胞后，这些细胞以变成癌细胞作出了回应！而单独应用这两种癌基因中的任何一种都不能产生这个结果。
对癌细胞起源的思考，现在可以归结到某些癌基因的特性上来。则由c和ras癌基因，彼此都是孤掌难鸣，可是它们能同恶相济创造癌症。这种联合意味着每一种癌基因在改变细胞时都是特立独行的。
癌症多步起源说现在变得言之凿凿了。也许，造就一个癌细胞的每一步都是一次罕见的突变，它影响着细胞基因组中这个或那个原癌基因。只有当累积了两个或更多的这种突变时，细胞生长才会完全失控。
不久，在其他癌基因对中，也发现了周yc和规的合作模式。这些成果给人的总体印象是两次基因突变已足以产生大多数种类的癌细胞。但是，这个数字还是一个误解，一个将事情简单化的空想。根据20世纪80年代的科研成果，已知人类的肿瘤细胞携带着远多于两个、也许多达六个突变基因。对肿瘤细胞基因组进行仔细的分子分析，得出了这个数字，它和流行病学家自上年纪人群癌症发病率的陡峭曲线中推出的步骤数，似乎更为贴近。
现在，癌症形成的理论可以重新表述为：导致人类肿瘤的稀有事件序列，由一系列的突变组成，它们渐进改变一个细胞的遗传面貌，将它一步步地推向失控生长。