苏北地处宁、沪、徐、蚌侧背，盛产粮、棉、盐等战略物资。打开苏北的抗战局面，向南，可与江南抗日根据地相呼应，扼制长江下游，威胁宁、沪；向西、向北，可与淮南、淮北、山东等抗日根据地相接，联系中原和华北，成为新四军与八路军联接的重要纽带。因此，苏北成为开展华中敌后抗战的战略要地，同时也为敌伪顽所必争。
为加速发展华中，1939年11月底，中共中央原局书记刘少奇经豫皖苏边抵达合肥东北大桥镇新四军江北指挥部。
12月19日，刘少奇致电中共中央并东南局书记兼新四军军分会书记项英，提出：皖东在武汉失守前后完全有可能建立相当完满的根据地，但现在时机已失。目前在皖东只能求得某种有限度的发展，而大有发展希望的地区是江苏北部，应集中最大力量发展苏北。
1939年12月至1940年2月，刘少奇主持召开了3次中原局会议，认为向西发展受国民党军第一、第五战区限制，且容易引起中间势力的疑惧，政治上不利。而向东发展，开辟苏北，政治上有理，军事上有利。苏北地区已成敌后，国民党军仅有韩德勤部，且内部矛盾重重，并为人民所痛恨。同时，苏北地区靠近山东，可与八路军相互依托，相互策应，利于发展。据此，确定向东发展开辟苏北抗日根据地，从而初步解决了关于发展华中的战略方向问题。在此期间，刘少奇还向中共中央提出八路军一部南下，江南新四军主力北上，大力发展苏北的建议。
1940年1月11日，中共中央复电同意刘少奇关于全力发展苏北的意见。
1940年春，国民党顽固派在进攻江北新四军屡遭失败后，继续坚持其反动政策，打击和限制新四军的发展。第三战区司令长官顾祝同一再致电项英，强令新四军将江北部队调到江南，同时，调兵遣将，以2个师、1个旅又2个团的兵力，于南陵、繁昌，铜陵、大通、贵池、青阳一线，包围监视新四军军部；另以4个团的兵力封锁长江，防止江南新四军北渡。在江北，桂系顽军以2个师又1个旅构成2道封锁线，切断新四军的江南江北联系。上述部署完成后，顾祝同提出与新四军谈判，妄图以实力相威胁，强迫新四军接受其无理要求。在此严重局势下，4月14日，项英向中共中央提出将江北新四军全部南调意见。
16日，中共中央军委复电项英，指出：江北部队不应南调，应配合八路军向苏北发展，20日，中共中央又致电项英，指出：蒋、顾阴谋把新四军全部集中到苏南敌后狭小地区，隔断八路军与新四军之联系，尔后在适当时机消灭新四军。同时强调指出：皖北、皖东、淮南、苏北是我军在全国最重要的战略地区之一，是击败蒋介石把八路军、新四军全部围在敌后，消灭新四军之阴谋的重要斗争地区。因此，绝不能答允江北部队南调。为使项英坚决执行中共中央关于发展华中的战略方针，毛泽东于1940年5月4日为中共中央起草了发给东南局的关于《放手发展抗日力量，抵抗反共顽固派的进攻》的指示（简称五四指示），强调指出：对国民党顽固派必须实行针锋相对的政策，采取有理、有利、有节的原则，只有坚持对顽固派的斗争，才能振奋精神，发扬勇气，团结干部，扩大力量，巩固党和军队；才能争取团结中间派。
1940年5月，新四军江南指挥部指挥陈毅根据中共中央的五四指示，立即调集主力，部署渡江北上，执行开辟苏北的战略任务。6月，江南指挥部率主力向傈（水）武（进）公路以北开进，在句容东南之西塔山，击退第三战区第2游击区冷欣所部2个团的阻拦，为苏南新四军渡江赢得了时间，保卫了苏南阵地。
在江南指挥部准备渡江北上时，江北的形势发生了变化。盘踞于苏北泰州地区的国民党苏鲁皖边游击军李明扬、李长江两部，在韩德勤的挑拨、拉拢与威胁下，由中立转向军事反共。5月中旬，新四军挺进纵队在西援半塔集战斗后，返回江都县大桥西北之郭村休整。这时，韩德勤借口挺进纵队侵占李明扬、李长江的防地，煽动“二李”出兵围攻挺进纵队。“二李”在韩德勤的挑唆下，遂调集13个团的兵力，于6月28日向郭村发起进攻。新四军挺进纵队（欠第4团）奋起自卫。中共中央中原局一面呼吁“二李”停止进攻；一面令苏皖支队及江南主力3个团迅即驰援，向“二李”实施反击，先后歼其3个团，并接应其1个团又1个营起义，迫使“二李”退守泰州城。7月3日，陈毅赶到郭村。为继续争取“二李”，孤立韩顽，新四军主动向“二李”重申团结抗战，互助互让，共同发展的初衷，并归还部分枪械，将俘虏700余人全部释放，与其重修旧好。“二李”不得不谢罪议和，表示愿守中立，郭村战斗的胜利，为新四军东进黄桥，打开苏北敌后抗战局面创造了条件。
为开创以黄桥为中心的抗日根据地，新四军江南指挥部渡江北上后，于1940年7月奉命改称新四军苏北指挥部，并将先期北上的部队与挺进纵队，苏皖支队合编，成立第1、第2、第3纵队，共辖9个团7000余人。
黄桥位于泰州东南，处于泰州、镇江、常州、无锡、南通之间。以黄桥为中心建立根据地，便于向南通、如皋、海安、启东发展和控制长江通道，并可与江南新四军相呼应。因而，新四军苏北指挥部决定东进黄桥。7月25日至28日，苏北指挥部所属部队由泰州以西直下黄桥。29日，击溃顽军保安第4旅的2个团和苏北游击第8军陈太运各一部后，进占黄桥，蒋垛、古溪、加力等地。随即转兵南向，积极打击日伪军，连克靖江东北的孤山，西来镇等日伪军据点，并粉碎了日伪军的2次报复“扫荡”。正当新四军展开对敌作战时，国民党江苏省主席兼苏鲁战区副总司令韩德勤却调集重兵准备南犯，企图趁东迸黄桥地区的新四军部队立足未稳，予以消灭。
面对韩顽重兵来犯的局势，苏北指挥部根据中共中央和中原局的指示，决定采取严守自卫立场，以退为进，后发制人的方针，表明团结抗战的真诚愿望，争取广大群众的拥护和中间阶层的同情。于是，将主力集中于黄桥及其以东地区休整，同时派出干部在泰州、靖江、如皋等县开展群众工作，并积极作好反击顽军来犯的准备。
9月3日，韩德勤部顽军分2路南犯：以李明扬，李长江、陈太运等部为右路军，集结于姜堰地区；以第89军第117师（欠第1旅）、独立第6旅（欠第1营）、保安第1旅（欠第2营）为左路军，集结于曲塘、吴家集、海安地区，9月6日，其左路军一部在营溪以南向新四军发动试探性进攻。新四军被迫还击，予顽军以重创，余顽回窜姜堰、海安一线。力争取保安第1旅中立，战后，新四军全部释放了被俘的保安第1旅副旅长以下1500余人。
顽军试探性进攻失败后，即令其驻姜堰的保安第9旅严密封锁新四军的粮食来源，井强令观望不前的李明扬、陈太运部步步向新四军进逼，企图将新四军部队压缩在沿江狭小地区，尔后勾结伪军进行夹击。为打破顽军的这一企图，新四军苏北指挥部决心以第2、第3纵队，全力攻取姜堰，并以第1纵队伏击海安方向来援之顽军。9月13日、第2、第3纵队攻克姜堰，打开了粮食来源。此时，新四军再次呼吁韩德勤停止内战，团结抗日。但韩德勤却提出以新四军退出姜堰为条件实现停战。韩德勤以为，新四军决不会退出姜堰，若不退出，彼即可以此为借口，发动更大规模的进攻。力争取停战，团结抗日，新四军苏北指挥部当即同意韩德勤提出的条件，于9月30日撤出姜堰，交由李明扬、陈太运部接防。新四军的这一行动，获得李、陈的完全赞同，而韩德勤却一无所获，从而加深了韩与李、陈等之间的矛盾，并得到了苏北人民和各界人士的拥护和欢迎。此时，南下的八路军第5纵队已抵达涟水以北地区，新四军第5支队已进至宝应湖、大运河西岸，从而威胁至韩德勤部的侧后。
韩德勤自恃兵多粮足，决心倾其主力，与新四军决战。企图先以优势兵力聚歼黄桥地区的新四军部队，尔后回师北上，与八路军较量。为此，决定以其嫡系第89军和独立第6旅分别经营溪、古溪和祖师庙，从北面、东面进攻；以李明扬、李长江及陈太运等部组成右路军，以保安第1、第5、第6、第9、第10旅组成左路军，分别掩护其主力中路军之两翼，从西面、南北助攻黄桥。
新四军苏北指挥部遵照中共中央、中原局关于在战役指导上采取后发制人的方针，歼灭韩顽主力于黄桥地区，以解决苏北问题的指示，决心以第3纵队坚守黄桥，以第1、第2纵队隐蔽集结于黄桥西北的顾高庄、横巷桥一带，待机出击，歼灭进犯顽军于运动中。
10月1日，顽军主力齐头并进。新四军第1纵队一部担任正面钳击，节节抵抗，诱其深入，掩护主力集结。3日，顽军进抵黄桥外围。4日，顽军第33师经分界向黄桥东北进攻；第117师在野屋基、何家塘之线进攻黄桥；独立第6旅经高桥从北面进攻黄桥。顽军对黄桥发起进攻后，新四军第3纵队在正面坚决阻击，第1、第2纵队埋伏于高桥至黄桥间，伺机出击。下午，顽军主力独立第6旅由高桥出动，进攻黄桥。当其先头接近黄桥，后尾脱离高桥时，新四军第1纵队从顽军独立第6旅行军纵队的两侧突然发起攻击，将其切成数段，予以分割包围，经3小时激战，全歼该旅，其旅长翁达自杀。随后，第1纵队即由八字桥与黄桥之间南下，第2纵队经八字桥直插分界，切断进攻黄桥之顽军的退路，第3纵队亦由黄桥正面出击，至此，将顽军第33师及第89军军部包围于黄桥以北地区，接着，第1、第2纵队对顽军第33师进行夹击，歼其主力于小二房，尔后，围攻第89军军部和第349旅。战至6日晨，顽军第89军军部和第349旅大部被歼，第89军军长李守维逃跑时，失足没顶于八尺沟河中。与此同时，奉命增援其第33师的顽军预备队2个团在营溪被新四军第2纵队追歼其大部。残部向海安退却，第2纵队乘胜追击，占领海安。当新四军与顽军主力在黄桥激战时，李明扬，李长江、陈太运等部不敢轻举妄动，保安第1、第5、第6、第9、第10旅均纷纷撤退，使韩德勤部主力的左、右翼均失去掩护。韩德勤见大势已去，遂率残部向兴化逃跑，黄桥战役结束，此役，共歼灭顽军第89军主力和独立第6旅等部1.1万余人。
黄桥战役期间，南下的八路军第5纵队东渡盐河，先后击溃顽军保安第2、第8旅各一部，进占阜宁、东沟、益林，直下盐城、凤谷村等地，于10月10日进抵东台县的白驹镇，与新四军苏北指挥部胜利会师。至此，八路军、新四军协同开辟苏北的战略任务基本完成。