太平洋战争爆发后，华中仍驻有日军第11军和第13军，下辖10个师团又7个独立混成旅团。
1942年2月以后，其中4个独立混成旅团扩编为4个师团，从而使华中日军的总兵力达到14个师团又3个独立混成旅团，总兵力约29万人。此外辽扩充了伪军，总兵力达16万亲人。日军为巩固华中占领区，确保主要交通线，掠夺战略物资，加紧对华中各抗日根据地进行“清乡”、“清剿”和“扫荡”，并大力扶植汪伪政权，扩大和利用伪军，以便腾出日军兵力进行机动作战，1942年，日伪军重点对苏南、苏中抗日根据地进行了“清乡”和“扫荡”。此后，日军第13军为确保其占领区和陇海，津浦路的交通，并为对中共中央华中局、新四军军部所在地苏北抗日根据地盐阜区进行大规模“扫荡”作准备，于1942年冬季对淮海、淮北和淮南抗日根据地先后进行了“扫荡”。同时，开始向苏北盐阜地区和苏中抗日根据地内各据点增加兵力，加紧侦察和作战演习。
中共中央华中局和新四军军部根据日军的动向，判断日军对淮海、淮北和淮南抗日根据地的“扫荡”只是侦察性行动，接着将要对抗日根据地进行空前规模的“扫荡”，其重点很可能是苏中和苏北的盐阜地区。因此，要求华中各抗日根据地党政军民作好充分准备。为了使盐早、苏中地区的部队在日军进行大“扫荡”的情况下便于机动和回旋，并保证领导机关的安全和不间断指挥，中共中央华中局和新四军军部于1942年底，自苏北的盐阜区转移到淮南盱眙县东南的黄花塘地区，同时令第1师第2旅由苏中转移至苏南。
1943年1月底，日军第17师团一部自徐州地区向淮阴、涟水方向推进，并封锁了盐河及运河交通线；另一部自海州向新安镇（今灌南）、响水口之线推进；日军独立混成第12旅团主力则由如皋、东台地区向盐城、兴化，宝应等地集结；原驻江南之日军第15师团一部经镇江陆续向兴化、宝应、淮阴、淮安之线推进。同时，驻守兴化、淮阴、盐城，响水口等地的伪军也相继出动。至2月上旬，日军已将兵力增至1.4万余人，完成了对苏北抗日根据地盐阜区和国民党军韩德勤部所在的淮安以亨之曹甸、凤仔村地区的包围。
日军为集中兵力向盐阜区大举“扫荡”，首先于2月12日，由湖垛，宝应、淮阴、淮安及涟水等地出动，对韩德勤部进行合击，迅速占领了凤谷村、车桥、曹甸地区。韩德勤部在日军的进攻下，一部投敌，大部在新四军掩护下退人淮海抗日根据地。
日军“扫荡”韩德勤部后，立即转移兵力，向盐阜地区展开大规模“扫荡”。为粉碎日军的“扫荡”，保卫苏北抗日根据地，新四军军部于二月16日发出反“扫荡”作战指示：第3师主力在敌“扫荡”开始时，可以暂避敌之锐气，但必须控制部分主力于盐阜区，选敌弱点，不失时机予以严重打击；第1、第4师及第10旅，应在苏中，淮北及淮海等地区，积极袭击敌之据点及交通线，配合盐阜区军民的反“扫荡”作战，并指示第3师和第1师第52团，在敌向韩德勤部进攻时，应以游击战打击和钳制敌人，配合韩德勤部作战。
根据新四军军部的指示，第3师（兼苏北军区）确定了反“扫荡”作战部署：以第8旅主力和第7旅第21团及盐阜军分区地方武装，坚持盐阜区内的反“扫荡”斗争，以第7旅主力和第8旅第22团在敌“扫荡”开始时，转移到淮海区，与在该区的第10旅配合行动，积极策应盐阜区内线部队反“扫荡”作战；师部于敌“扫荡”临近前，分散转移至盐（城）东与苏中文界地区指挥反“扫荡”作战。
2月17日，日军第17师团、独立混成第12旅团各一部及伪军一部，共2万亲人，分别由东沟、湖垛、沟安墩、陈家洋和新安镇等地出动，向盐阜区之东坎和八滩地区合击，企图围歼新四军领导机关和主力部队。为避敌锋芒，新四军第3师以第8旅主力在地方武装和民兵的配合下，分散坚持内线斗争，避开了敌人的合击，并到处袭击和伏击敌人，予敌以重大杀伤；师部和第7旅主力及第8旅一部，分别向阜（宁）东和淮海地区转移。日军合围扑空后，于21日又分多路，以“梳蓖拉网”战术，连续合击阜东和滨海地区，继续寻歼新四军领导机关和主力部队。
新四军第3师除令坚持内线斗争的第8旅主力在地方武装和民兵配合下，以分散的游击战与敌周旋，积极打击敌人外，师部于敌合围前已先期转向盐（城）南地区，使敌再次扑空。与此同时，活动在淮海区的第3师第7、第10旅和苏中，淮北、淮南之第1、第4、第2师部队，不断袭击当面之敌军据点和交通线，有力地策应了盐阜区的反“扫荡”作战。在新四军内外线的打击下，日军于26日被迫停止了全面“扫荡”。
2月27日起，日伪军又集中兵力，开始对阜东、阜宁、滨海、涟东、淮安等地区进行分区“清剿”，并修筑公路，安设据点，建立伪政权，企图长期控制这些地区。新四军第3师各部和盐阜区地方武装及民兵密切配合，坚持内线斗争的第8旅和地方武装，袭击陈集、北沟、东沟、阜宁、七套、小尖子等据点，并不断予各据点出犯之敌以打击。处在外线的第7旅等部与地方武装，亦先后在涟水、岔庙、双庄、湖垛、蒋营、伍祐、六仓、蒋兴集、大岗，沙沟等地打击敌人。日伪军在新四军第3师内外线部队的有力打击下，顾此失彼，不得不于3月初开始收缩兵力，准备撤退。根据日军的这一动向，新四军军部于3月3日命令第3师继续积极作战，攻取日伪薄弱据点，密切注视日伪的行动，准备适时集中兵力，侧击、尾击撤退之敌，恢复原有地区。
3月11日，各路“清剿”之敌开始向新浦、淮阴、盐城等地撤退。新四军第3师第8旅根据军部的指示，立即集中兵力在内线实施反击。除在七套、东坎、阜宁之线围困、袭击敌人外，自16日起，连续在阜宁以西、以北地区进行了七套、黄营子、单家港、陈隼等重要战斗，以伏击，袭击手段打击撤退之敌，歼灭日伪军500余人，撤退之敌常伺机实行“回马枪”式的反扑。
3月18日，新四军第3师第7旅第19团第4连，在淮阴以北之刘老庄遭日伪军1000余人的合击。该连82名指战员，在开阔地里，利用抗日沟作阵地，进行了英勇顽强的抗击，激战竟日，打退日伪军的多次冲击，歼敌170余人，最后，在日军猛烈炮火轰击下，全部壮烈牺牲。
为予日伪军更沉重的打击，彻底粉碎其“扫荡”，新四军第3师各部于3月25日开始进行全面反击，主力部队、地方武装和民兵密切结合，以攻坚、困城打援、伏击、破袭等手段，先后攻克和收复东沟、花墩头、八滩、钦工、湖垛、陈集等据点10余处。至4月14日，日伪军对盐阜区历时50余天的大“扫荡”被彻底粉碎。
新四军第3师和盐阜、淮海区军民，在整个反“扫荡”作战过程中，共歼敌1070余人，俘780余人，攻克据点50余处，粉碎了日伪军消灭新四军领导机关和主力部队井控制苏北的企图。