全国抗战爆发后，中共中央对开展华南地区的抗日斗争十分重视，派廖承志等到广东，先后建立了八路军驻广州，香港办事处。
1938年4月，又成立了以张文彬为书记的中共广东省委，领导开展抗日斗争。广州失陷后，国民党军退守清远、新丰一线与日军对峙，广州外围和广（州）、九（龙）铁路两侧地区相继被日军占领。根据华南地区的形势，中共广东省委于1939年1月召开了第4次执委扩大会议，张文彬传达了中共中央六届六中全会精神，并根据巩固华北，发展华中华南的战略方针，确定广东地区党组织的基本方针和任务是：动员组织群众，开展敌后游击战争，加强统一战线工作，在长期的抗战中发展力量，使党逐步成为在华南地区最后战胜日寇的决定因素。同时决定，以东江、珠江三角洲和海南岛为开展抗日游击战争的重点地区。
东江地区包括东莞、惠阳、宝安、增城、博罗等县，地处珠江门户，广九路纵贯其中，战略地位十分重要。日军占领这一地区，就能控制广九路，封锁珠江口，切断中国南方海上的主要交通线。日军占领广州后，八路军驻香港办事处负责人廖承志根据中共中央的指示，于1938年10月24日派曾生等人率一批共产党员、工人和华侨，到东江地区的惠阳县坪山圩建立中共惠（阳）主（安）工作委员会，在东莞、宝安、惠阳等地发动群众，组织抗日武装。12月2日，惠宝工作委员会在惠阳县周田村成立惠宝人民抗口游击总队，曾生任总队长。下旬，东莞、宝安、惠阳、增城等县的中共地方组织领导的抗日武装在东莞县苦草洞合编。1939年1月1日成立东宝惠边人民抗日游击大队，王作尧任大队长。上述2支抗日武装共200余人。4月，经与广东国民党当局商定，惠宝人民抗日游击总队改编为国民革命军第四战区游击纵队指挥所第3游击挺进纵队新编大队，东宝惠边人民抗日游击大队改编为国民革命军第四战区游击纵队指挥所第4游击挺进纵队直辖第2大队。改编后，2个大队在惠阳、宝安地区开展抗日游击战争。至年底，分别在坪山圩和乌石岩建立了抗日根据地，部队发展到700余人。
1940年3月，国民党军第186师等部共3000余人，围攻东江地区抗日游击队新编大队和第2大队。两大队向海丰、陆丰地区转移，途中，又遭国民党军堵截，部队损失很大，由700余人减至100余人。8月，遵照中共中央的指示，两大队由海丰、陆丰地区返回东（莞）宝（安）惠（阳）敌后，在上下坪村召开干部会议，决定成立广东人民抗日游击队、下辖第3，第5大队，共100余人，分由曾生、王作尧任大队长。会后，第3大队挺进东莞县的大岭山，第5大队挺进宝安的阳台山，开展抗日游击战。至1941年秋，部队发展到1500余人，开辟了大岭山和阳台山抗日根据地，12月8日，日军发动太平洋战争，25日，香港沦陷。广东人民抗日游击队根据中共中央的指示，派出精干人员，进入港九地区，经过3个月的艰苦斗争，营救出何香凝、柳亚子、沈雁冰、胡绳、夏衍、邹韬奋、戈宝权，以及英、美等国官员，共800余人。
1942年1月下旬，中共广东省委在阳台山召开会议，决定成立广东军政委员会。军政委员会第1次会议决定，建立广东人民抗日游击总队部，由梁鸿钧任总队长，林平任政治委员。同时整编部队，以第5大队为基础编成1个主力大队，其余分编为第3大队，惠阳大队、宝安大队，港九大队。
1942年春，国民党顽固派调隼第187师、独立第9旅等部共5000余人，向东江抗日根据地进攻，持续1年之久，使该地区斗争进入极为艰苦的阶段。1943年3月，国民党军第187师调离东江地区，东江地区顽军势力减弱，国共武装冲突较1942年缓和。广东人民抗日游击总队在这种情况下，积极出击日伪，使东莞、宝安广九铁路以西的抗日根据地连成一片，至11月，游击总队发展到4000余人。
1943年，世界反法西斯战争发生了根本性转变。在太平洋战场，美军己夺取战争主动权，开始反攻，为支持太平洋战场作战，日军急需打通平汉、粤汉、广九路，巩固广州、香港两个中转站。为此，日军于1943年11月发动了打通广九路战役。
1943年11月11日，日军第23军第104师团开始向广九路沿线发动进攻，驻广九路沿线的国民党军独立第9旅，徐东来支队渍退。日军占领了广九路及其沿线地区。
为巩固对广九路的占领，从11月18日开始，日军调集其第104师团2个联队，驻莞城、石龙、太平的部队及伪第30师等共9000亲人，对广九路西侧的东（莞）宝（安）抗日根据地进行所谓“万人大扫荡”，企图一举围歼广东人民抗日游击总队主力。
11月18日晨，日伪军从平湖、樟木头、常平、东莞、桥头、太平等据点同时出动，采取分进合击、铁壁合围的战术，“扫荡”大岭山抗日根据地。广东人民抗日游击总队在莲花山、怀德、百花洞等地给进犯之日伪军以打击后，撤回大岭山区。当日11时许，日伪军向大岭山区进攻，并将游击总队压缩包围于方圆仅10公里的狭小地区。游击总队利用有利地形顽强抗击，坚持到黄昏后，即分3路突围。游击总队副总队长兼参谋长王作尧，总队副政治委员兼政治部主任杨康华、第3大队大队长邬强，主力大队大队长彭沃率主力大队西迸莞太公路（东莞至太平），进至大进埔村；第3大队政治委员卢伟如率第3大队主力北向莞漳公路（东芜至漳木头）转移，进至东莞县城附近的温塘；第3大队政训室主任黄业率第3大队第1中队进入莞太公路的桥头。19日拂晓，日伪军先以飞机轰炸和炮火袭击大岭山区，尔后发起冲击。扑空后，即在根据地搜索烧杀，奸淫掳掠，无恶不作。
游击总队突围以后，游击总队负责人立即在大进埔村召集会议，决定采取“敌进我进”的战略方针和战术行动，开展反“扫荡”斗争。据此，卢伟如指挥第3大队主力，以温塘为基地，挺进至莞樟线，出击茶山、横沥、樟木头，破坏广九路交通和通信联络，粉碎日军企图打通和确保广九路行车畅通的计划，予日军以直接的打击和有力的威胁。王作尧等率领主力大队返回宝安，出击广九路两侧，给东莞日军以有力的牵制和威胁。黄布率第3大队第1中队和手枪队，以水濂山为基地，出击东莞城，并在水濂山、伯公岭伏击日军，围困日伪军在大岭山根据地内设立的据点，封锁日伪军据点内的粮食和水源的供应，切断日伪军的联系。游击总队各部队实行敌进我进，跳到敌人后方，不断打击、袭扰敌人，迫使日伪军撤出大岭山抗日根据地。
日伪军在“扫荡”大岭山区、围歼游击总队主力失败后，即将“扫荡”重点转向宝安地区，11月22日、12月4日，先后以500亲人的兵力进犯龙华和乌石岩地区，分别被主力大队和宝安大队击退。此后，日军主力他调，日伪军只能龟缩在宝太，莞太公路和广九路沿线各据点内，无力进行大规模“扫荡”，其广九路“全线通车”的计划，始终未能实现。