从1966年冬天起，“文化大革命”开始“合法”进入工交、财贸、农业、科研等生产业务领域，“停产闹革命”风行全国。就在这时，“安亭事件”的发生地上海又爆发了一件震撼华东、影响全国的大事：1967年1月初，《文汇报》、《解放日报》中的造反派相继“夺权”，宣布“接管”报社。随即，“工总司”等上海市造反派组织联合召开“彻底打倒”中共上海市委大会，将原上海市的所有党政大权统统“夺”下，取而代之。
对“一月夺权”的首要目标中共上海市委，周恩来一直是信任、肯定的。“红卫兵运动”中，他曾几次明确表示上海市委“是革命的”。“安亭事件”后，他仍设法维护上海市党政领导的权威。但是，由于上海“一月夺权”符合“一个阶级推翻一个阶级”的“无产阶级专政下继续革命”的理论与实践，因而得到毛泽东的肯定和支持。之后，全国各地纷纷效仿，山西、山东、贵州、黑龙江等省市的造反派也先后宣布“夺权”，原来省、市主要领导人被作为“走资本主义道路的当权派”打倒，原有的党政机构多陷于瘫痪。
对这样的形势，周恩来是有自己的看法的。
首先，周恩来不赞成把各地区、各部门的所有党政领导都视为“走资本主义道路的当权派”而打倒。他的这个观点，也是在“红卫兵运动”中多次阐明了的。为使这一观点站住脚，周恩来在许多场合都着意强调建国十七年来党领导下各个地区、各条战线所取得的成绩，认为这是主流，反对一概怀疑、一概否定。
其次，周恩来始终主张各地区、各部门所“夺”的是“领导文化大革命运动”之权，而不是党、政、财、文等业务之权。或者说，他对所谓“全面夺权”是有保留的。在这个问题上，周恩来的一些讲话与江青等中央文革小组成员的讲话存在明显差别，甚至相悖。
再次，周恩来明确反对夺中央要害部门的领导权，强调国防、外交、公安、财政的业务大权属中央，群众组织不能夺。这是因为周恩来意识到“全面夺权”的浪潮必然要冲到北京，影响国务院。后来事态的发展证明这种担心是有道理的。
随着“全面夺权”迅速蔓延、深入，其灾难性后果很快显露出来：大批党政领导干部被群众定性为本地区、本部门的“资产阶级代表人物”而停职、“罢官”；各路“造反派”为争权、抢权结成宿怨，以致彼此动武，酿成流血事件；由于各级党政机构陷于瘫痪、半瘫痪状态，造成业务指挥系统失灵，国民经济首先是工业交通部门损失加剧，面临停滞威胁。
这时的党中央，实际上已经很难控制急转直下的形势。为此，周恩来想方设法，采取措施，保证从上到下各级经济指挥部门的存在与运作。2月下旬，首先成立了由他本人主持的国务院业务办公会（对外用“国务院业务小组”、“国务院业务组”名义），成员有李富春、陈毅、李先念、谭震林、聂荣臻、谢富治、余秋里、谷牧等，在极端不利的条件下，努力维系中央一级经济领导机构的运转。之后，周恩来提出，无论如何要在3月份解决省级生产指挥部门，以便领导和推动“抓革命、促生产”。3月中旬，他又起草了中共中央、国务院、中央军委电报稿，在全国推广北京市怀柔县成立“抓革命、促生产第一线指挥部”的经验，要求迅速建立起县级生产指挥机构。鉴于在“夺权”高潮中各级党委和行政业务部门瘫痪、大批领导干部受到冲击而无法工作的情况，周恩来从这时起，亲自主持制定中央及地方各系统、各部门的军管方案，提出在军管会领导下，成立起两个班子，一个领导运动，一个负责生产业务。为了提高和维护仓促上阵的军管会的权威，周恩来强调：无论如何，要树立军管威信，坚持军管有效；不管哪一派，都要遵守军管规定，不能允许派别组织的权力比军管会的还大。
军管的范围，后来越来越扩展，以致国务院所属的大多数经济职能部门都相继成立了军管会或派驻了军代表。这些军队干部的派遣工作，是得到周恩来认可和批准的。让他们参加业务部门的领导工作，是特定历史条件下采取的一种临时措施。因为在“全面夺权”当中，国务院重要经济部门的领导人都已被打倒或停止工作，出现无人负责的严重情况。一次，在谈到国务院系统领导干部的现状时，周恩来难以掩饰心中的深深的忧虑，他说：“上海‘一月风暴’以后，差不多执行反动路线严重到走资派程度的这些人，都已‘靠边站’了。现在42个单位，部长级干部站出来工作的只有90人，占总数280人中的32％。其中第一把手（部长、主任）只有3人，其他统统‘靠边站’了。”
1967年1月22日，由于江青、戚本禹的蓄意诬陷和煽惑，煤炭工业部部长张霖之在被造反派非法拘留、审讯长达40多天后，重伤致死。这一用血写的事实，给周恩来以极大警醒和震撼，他异常激动地质问造反派：“这么一位出生入死的老同志，就这么不明不白地死了，我怎么交代啊！如果连一个部长的生命安全都没有保障，国家还有什么希望？那不真是无法无天了？”在场的谷牧等人清楚地看到：周总理是“眼含泪水，手持张霖之遍体伤痕的照片”讲这番话的；“看着他那悲戚的面容，听着他那激愤的声音，我们无不为之动容”。
年近七旬且每日都在苦撑危局的周恩来，十分清楚自己的责任。在勉力维持经济运转的同时，他必须利用自己有限的权力，全力保护作为党和国家的宝贵财富的广大老干部。他相信，只要自己在位一天，这些被打倒或“靠边站”的老同志的安全保障就多一天。
1月下旬，周恩来开始在许多场合批评造反派“打倒一切”的行径，指出：不能认为带“长”字的一概不要。那么多部长、副部长都统统不要了吗？不能，局长也不能。你们这样下去会走到反面。又说：上海一月夺权消息公布后，我们估计10天左右会出现连锁反应。夺权不能看成到处都是“走资本主义道路的当权派”和“执行资产阶级反动路线的顽固分子”。要统统都是，哪还有“一小撮”？还有什么“区别对待”？毛泽东思想的出发点就是从实际出发，在毛主席领导下，在党中央领导下，“长”字号都是铁板一块的“黑帮”？不会这样嘛！
同年2月，出于对林彪、江青一伙倒行逆施的义愤，副总理谭震林、陈毅、李富春、李先念、聂荣臻以及余秋里、谷牧等在怀仁堂碰头会（即由周恩来主持的商决中央党政事务的会议）上，强烈批评“文化大革命”以来“怀疑一切”、“打倒一切”的极端作法，却被林彪、江青等诬为“二月逆流”而遭到批判。谭震林、陈毅不久便被剥夺了参加中央会议的权利。
2月20日，就在谭震林等人受到尖锐指责后不久，周恩来在中央召集的介绍省级“夺权”经验的会议（中央文革小组成员亦在场）上，继续阐明他对“夺权”问题的一贯看法，指出：自一月号召夺权以来，不管有没有走资本主义道路的当权派，都起来“夺权”，这样，全党全国还成什么样子？怎么解释毛主席的伟大红旗占统治地位？这不等于把我们党十七年的伟大革命和建设成就都抹杀了吗？不能这样，逻辑上也站不住嘛！谈到中央国家机关夺权时，周恩来重申：不是所有的部长、副部长都是走资本主义道路的当权派，也还有好的；（造反派）有的权掌多了，要加以限制。现在有人要夺中央的大权，外交大权也要夺，财政大权也要夺，还要夺军事大权。这些部门的权力属中央，谁也不能夺！不仅各部委党委、党组领导要抓日常工作，就是司局一级干部也不能统统“靠边站”，整个业务系统还是要由这两层领导来抓。会上，周恩来还表示不赞成“坚持资产阶级反动路线的顽固分子”的提法，认为这不利于正确对待犯错误的干部。
此后，周恩来又多次强调：“我们不能说所有的第一把手都是走资派，这还没定性。”“不是所有执行了资产阶级反动路线的人都是走资派，即使是死不改悔的、已经点名的，也应有所保留，要给他机会允许改过。”“要解放一些有能力、有经验的，虽然犯了错误但能够改正错误的老干部”。
1968年10月，林彪、康生等人在中共八届十二中全会上再度掀起批判所谓“二月逆流”的高潮。会后，各地各单位以贯彻“全会精神”继续开展对“二月逆流”的批判。这一年12月，黄永胜主持的中央军委办事组将一份反映徐向前最近思想状况的材料（认为徐思想问题未解决，主张进一步批判徐及其家人）报给毛泽东、林彪、周恩来。29日，周恩来批告：建议军委办事组派人找有关同志谈谈，“不要搞得过于紧张，防止意外”。翌年1月初，毛泽东对此批道：“所有与二月逆流有关的老同志及其家属，都不要批判，要把关系搞好。”鉴于陈毅、聂荣臻、李富春、余秋里等所在单位和系统也都发生要求批判“二月逆流”的情况，周恩来批准将毛泽东对徐向前的批示内容迅速下达，进而制止了在国务院机关对“二月逆流”批判的扩大和升级。
在极端险恶的环境里，周恩来同林彪、江青一伙进行了各种形式的针锋相对的斗争，为党和国家保存下来一大批老干部。“文化大革命”期间，这些有着丰富经验的老干部在生产和业务工作中发挥了重要作用。1975年1月四届人大产生的新的国务院里，他们当中的许多人又重新恢复了行政职务，成为领导国家经济建设的中坚力量。